Nella serie di incontri formativi organizzati dal GISMvet (Gruppo Italiano Staminali Mesenchimali-Sezione Veterinaria) riguardanti le cellule mesenchimali stromali e le terapie rigenerative in ambito veterinario, uno degli appuntamenti è stato dedicato all’utilizzo di tali cellule nelle patologie autoimmuni1. Il quarto incontro, moderato dalla prof.ssa Luisa Pascucci (Dipartimento di Medicina Veterinaria dell’Università di Perugia), ha avuto inizio con la relazione della dott.ssa Ana Ivanovska, dell’Università di Galway (Irlanda), che ha illustrato, in termini generali, i motivi per cui si è ipotizzato di utilizzare le cellule mesenchimali stromali nelle malattie autoimmuni.
Cellule mesenchimali stromali e infiammazione
Le cellule mesenchimali stromali hanno un’azione pro-infiammatoria, che nella prima fase del processo amplifica e stimola l’attività di neutrofili, macrofagi di tipo M1 e citochine pro-infiammatorie, che stimolano la migrazione di altre cellule che contribuiscono a fagocitare le cellule morte e modulano la risposta infiammatoria. Esse possiedono anche un’attività antinfiammatoria, che si esplica con vari meccanismi: sia attraverso il contatto cellula/cellula sia attraverso il secretoma, e della quale possiamo sfruttare l’effetto immunomodulatorio nelle patologie autoimmuni.
I lavori a tale riguardo derivano in gran parte da esperienze della Medicina Umana: si tratta, in buona sintesi, dell’inibizione della differenziazione delle cellule dendritiche, utilizzata per il lupus eritematoso; dell’inibizione della proliferazione delle cellule T, utilizzata nelle patologie quali la sclerosi multipla e artrite reumatoide; e dell’inibizione della proliferazione e differenziazione delle cellule D, per le malattie mediate da queste cellule, quali diabete di tipo 1, artrite reumatoide e lupus.
L’effetto immunomodulatorio varia a seconda della patologia trattata, dello stadio e dell’ambiente dove le cellule sono trapiantate, e alle caratteristiche delle cellule trapiantate stesse.
Successivamente, la dott.ssa Priscilla Berni (Dipartimento di Scienze Medico Veterinarie dell’Università di Parma), ha illustrato l’utilizzo delle MSC in alcune situazioni patologiche: la gengivostomatite cronica del gatto, la cheratite nel cavallo, e le enteropatie croniche nel cane.
Cellule mesenchimali stromali e gengivostomatite cronica del gatto
La gengivostomatite cronica del gatto è una patologia molto diffusa, e spesso frustrante per il fallimento delle terapie. L’incidenza è maggiore nelle colonie feline ad alta densità, ed è caratterizzata da un’importante sintomatologia dolorosa, con lesioni di tipo proliferativo/erosivo, interessanti anche le pieghe palatoglosse, con infiltrati che istologicamente sono ricchi di linfociti e plasmacellule, e poveri di neutrofili.
L’eziopatogenesi è considerata multifattoriale: feline calicivirus, herpesvirus, FIV/FeLV, Bartonella, patologie dentali e periodontali, ipersensibilità, over-reazione, placca batterica, allergie alimentari. Tradizionalmente, per la cura di questa patologia esiste un approccio farmacologico, che prevede l’utilizzo di FANS, antidolorifici, antibiotici e immunosoppressori; oppure uno chirurgico, con l’estrazione totale o parziale dei denti. In entrambi i casi il tasso di recidive è abbastanza alto.
In letteratura, sono soprattutto i lavori di Arzi, ad aver esaminato il possibile impiego delle cellule mesenchimali stromali in questa patologia. Nello specifico, hanno selezionato gatti non rispondenti alle terapie farmacologiche e alla estrazione completa dei denti, FIV/FELV negativi, e li hanno trattati con una iniezione EV di cellule mesenchimali stromali da tessuto adiposo, autologhe o allogeniche, ripetuta dopo trenta giorni e con un follow-up a sei mesi. La maggior parte dei gatti trattati ha trovato beneficio nell’uso di questa terapia, ma soprattutto, in base a uno studio recente, oltre il 60% dei pazienti trattati con MSCs ha manifestato un miglioramento clinico a lungo termine, con il 90% dei proprietari soddisfatti.
Anche Febre e altri, hanno effettuato questa terapia su otto gatti in uno studio recente, utilizzando però MSCs da placenta, e hanno riscontrato un miglioramento in tutti i casi.
Bisogna tenere comunque conto di alcune problematiche nel loro utilizzo. La prima è data dal fatto che il prelievo di MSCs in un paziente con problemi autoimmuni comporta l’utilizzo di cellule con un profilo alterato dal tipo di patologia. Inoltre, in generale, le MSCs del gatto, vanno incontro a un deterioramento precoce, quindi sono più difficili da maneggiare, rispetto a quelle del cane o del cavallo.
L’impiego nella cheratite immunomediata del cavallo (IMMK)
La cheratite immunomediata del cavallo, i cui sintomi vanno dall’opacità corneale, edema, calcificazioni corneali, infezioni secondarie, alterazione della vista, fino a cecità completa, ha cause molto eterogenee, ma la base è autoimmune. Di base, si tratta di un’infiammazione cronica non ulcerativa e non infettiva della cornea, associata alla presenza di infiltrati cellulari, vascolarizzazione, fibrosi e calcificazione corneale. Istologicamente si presenta con infiltrati linfoplasmocellulari. Mentre, a livello ematico da una prevalente risposta di linfociti T.
Alcuni studi hanno dimostrato presenza di anticorpi contro la equine maspin protein, che ha la funzione di inibire la neovascolarizzazione corneale. Per certi versi, risulta simile alla cheratite superficiale cronica del cane e alla cheratite stromale in gatto e uomo. Per la terapia si utilizzano immunosoppressori per via topica (ciclosporina, corticosteroidi), e antinfiammatori, spesso per tutta la vita. Le complicanze sono frequenti, così come le recidive, e spesso la patologia conduce alla perdita della vista.
Sono ancora pochi gli studi a livello clinico sull’utilizzo delle MSCs per questa patologia. In particolare, si segnalano i lavori di Davis e altri, dove, a seguito di un ciclo di iniezioni di MSCs a livello sub congiuntivale, si è avuto un miglioramento clinico in tre su quattro cavalli trattati, fino a un anno dal trattamento. Narnix e altri, hanno trattato quattro cavalli nel 2023 e, a distanza di nove mesi, il follow-up ha mostrato miglioramenti in tutti gli animali trattati. Si tratta di casi con pochi soggetti reclutati, per cui questo campo di utilizzo necessita di ulteriori studi.
Enteropatie croniche e IBD nel cane
Per le enteropatie croniche del cane, che possono essere suddivise in Food-responsive enteropathy (FRE), Antimicrobial-responsive enteropathy (ARE) e Immunosuppressant-responsive enteropathy (IRE), l’eziopatogenesi completa non è chiara. Esse determinano un quadro infiammatorio cronico, con diarrea, dimagramento, dolore addominale. La diagnosi viene effettuata escludendo tutte le altre cause, e sulla base del quadro istopatologico, in particolare quello linfoplasmocitico è il rinvenimento più frequente, con presenza di infiltrati di mastociti e linfociti, soprattutto T CD4+ e CD3+. Il trattamento è a base di farmaci immunosoppressori, ma con pesanti effetti collaterali e frequenti recidive.
Perez-Marino hanno trattato 11 cani, con una singola iniezione di MSCs allogeniche da tessuto adiposo, ottenendo remissione clinica completa in 9/11 pazienti e parziale in 2/11, una remissione endoscopica in 4/11 pazienti, ma zero pazienti hanno avuto una remissione istologica. Cristobal e altri hanno trattato 32 cani con una singola iniezione di MSCs, di cui 13 trattati con cortisonici, e hanno ottenuto un miglioramento in tutti i soggetti nel Follow-up a 12 mesi, che ha consentito anche di sospendere il trattamento con corticosteroidi.
Per concludere, i lavori indicano il possibile utilizzo di MSCs in molte patologie, con buoni risultati, ma i numeri sono ancora ridotti, e i metodi di utilizzo non ancora codificati, per poter al momento definire la loro efficacia, e il protocollo per il loro utilizzo nella clinica pratica.
Bibliografia:
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- Soltero-Rivera M, Hart S, Blandino A, Vapniarsky N, Arzi B. Mesenchymal stromal cell therapy for feline chronic gingivostomatitis: Long term experience. Front Vet Sci. 2023;10:1171922. doi:10.3389/fvets.2023.1171922
- 9/9/2024: Cellule mesenchimali stromali (MSC) e terapie rigenerative in ambito veterinario – MSC e patologie immunomediate. Webinar organizzato dal Gruppo Italiano Staminali Mesenchimali – Sezione Veterinaria (GISMVet) con la collaborazione di “Cogito Ergo Vet”. ↩︎
