Torasemide: non un semplice diuretico

Torasemide e furosemide sono gli unici diuretici dell’ansa di Henle disponibili in Medicina Veterinaria. La torasemide, la cui commercializzazione è più recente, è consigliata nei cani affetti da malattia degenerativa della valvola mitrale agli stadi ACVIM C e D (2019) e nei gatti affetti da miocardiopatie allo stadio ACVIM D.

È stato dimostrato negli animali da laboratorio e nell’uomo (ai quali viene prescritto dal 1993) che la torasemide non ha solo proprietà diuretiche, ma anche altre proprietà, chiamate extrarenali o extradiuretiche. Ecco una sintesi di queste proprietà che, come detto, sono dimostrate nell’uomo e negli animali da laboratorio ma non sono ancora state dimostrate nei carnivori domestici.

Le caratteristiche della torasemide

La torasemide è un diuretico d’ansa della classe delle piridine sulfaniluree, che agisce su diverse isoforme del cotrasportatore Na⁺-K⁺-Cl situate principalmente sulla branca ascendente dell’ansa di Henle, bloccando così il riassorbimento di questi ioni. I cotrasportatori su cui agisce si trovano anche nelle cellule muscolari lisce e nella membrana apicale delle cellule della macula densa.

Bloccando il riassorbimento di sodio e di potassio, la torasemide stimola la natriuresi (e di conseguenza la diuresi) e la kaliuresi. Questa azione a livello dei cotrasportatori Na⁺-K⁺-Cl^– dell’ansa di Henle è responsabile del suo noto effetto diuretico, che spiega la sua indicazione nell’insufficienza cardiaca congestizia.

Torasemide e il sistema renina-angiotensina-aldosterone

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è uno dei più importanti sistemi di regolazione cardiovascolare dell’organismo e consente di mantenere l’omeostasi idrica e del sodio, e la pressione sanguigna sistemica.

Questo complesso meccanismo compensatorio si attiva in caso di insufficienza cardiaca congestizia: la riduzione della gittata cardiaca e della perfusione renale è, infatti, causa di un minore apporto di sodio nella macula densa, il che attiva un fenomeno di feedback tubulo-glomerulare che stimola il rilascio di renina.

Il RAAS comprende diversi attori: renina, angiotensinogeno, angiotensina I e II, angiotensina 1-7, aldosterone ed enzimi di conversione dell’angiotensina.

Renina

La renina viene sintetizzata dalle cellule iuxtaglomerulari renali e viene rilasciata nella macula densa a seconda della concentrazione di NaCl ivi presente. La renina catalizza la trasformazione dell’angiotensinogeno (prodotto in eccesso dal fegato) in angiotensina I, che a sua volta viene trasformata in angiotensina II dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE1).

Una seconda fase, identificata più recentemente, coinvolge un secondo enzima di conversione dell’angiotensina (ACE2) che ha un’elevata affinità per l’angiotensina II e ne consente quindi la trasformazione in angiotensina 1-7. In corso di insufficienza cardiaca congestizia, l’espressione di ACE2 è ridotta nel miocardio, promuovendo così la produzione di angiotensina II.

Angiotensina II

L’angiotensina II si lega, tra gli altri, ai recettori di tipo 1 (AT1), la cui stimolazione a lungo termine, in corso di insufficienza cardiaca congestizia, provoca numerose conseguenze cardiovascolari e renali dannose:

• Ritenzione di sodio e acqua
• Vasocostrizione sistemica che favorisce l’ipertensione arteriosa sistemica
• Vasocostrizione delle arteriole efferenti renali, ce causa un amento del tasso di filtrazione glomerulare e della pressione intraglomerulare
• Lesioni glomerulari
• Aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico
• Azione profibrotica ed ipertrofica a livello miocardico e vascolare
• Stimolazione del rilascio di vasopressina, aumentando così la capacità di riassorbimento dell’acqua
• Rilascio di aldosterone

Angiotensina 1-7

L’angiotensina 1-7, che si lega ai recettori di tipo Mas 1R, consente:

• Un’azione anti-ipertrofica e antifibrotica
• Un effetto natriuretico
• Vasodilatazione
• Un’azione antiossidante
• Un’azione antinfiammatoria

Aldosterone

L’aldosterone è un ormone chiave nel RAAS. Più del 99% di esso viene prodotto nella zona glomerulare delle ghiandole surrenali, ma anche in quantità molto minori nel cervello, nei vasi sanguigni e nel cuore.

L’aldosterone si lega al recettore dei mineralcorticoidi (MR), localizzato nelle cellule epiteliali (reni, colon, ghiandole salivari e sudoripare), ma anche nei tessuti non epiteliali (retina, cervello, miocardio, cellule muscolari lisce dei vasi, macrofagi, fibroblasti, adipociti ).

L’aldosterone è il ligando principale del recettore MR, sebbene i glucocorticoidi abbiano un’affinità simile.

Il legame dell’aldosterone al recettore MR aumenta il riassorbimento del sodio nelle cellule epiteliali renali, e il complesso recettore-aldosterone agisce anche come fattore di trascrizione nel nucleo cellulare. Le vie di segnalazione che attivano i fattori di trascrizione (attività genomica) utilizzano in particolare il fattore NF-κB, inducendo infiammazione, stress ossidativo, apoptosi, rimodellamento e fibrosi degli organi corrispondenti. Le vie di segnalazione non genomiche corrispondono all’attivazione della NADPH ossidasi.

Gli effetti dell’aldosterone sono quindi molteplici:

• Attivazione del rimodellamento miocardico e vascolare (ipertrofia, fibrosi)
• Azione proinfiammatoria
• Azione proaritmogenica
• Disfunzione endoteliale vascolare e miocardica
• Ipertensione arteriosa sistemica
• Danno e disfunzione glomerulare (proteinuria)
• Lesioni tubulointerstiziali
• Resistenza all’insulina
• Aumento del tono simpatico e quindi della frequenza cardiaca attraverso la riduzione del baroriflesso
• Ritenzione di sodio e acqua
• Perdite di potassio

Le proprietà extradiuretiche della torasemide

Le principali proprietà extradiuretiche della torasemide sono quattro: anti-aldosterone, anti-fibrotica, anti-ipertensiva, vasodilatatrice.

Anti-aldosterone

L’azione anti-aldosterone della torasemide è stata dimostrata nei ratti e nell’uomo da alcuni studi che hanno valutato diversi parametri.

Meccanismi alla base delle proprietà anti-aldosterone

Attualmente sono due le ipotesi per spiegare le proprietà anti-aldosterone della torasemide.

La prima, ovvero l’inibizione della produzione di aldosterone mediante il blocco dell’aldosterone sintasi, è stata dimostrata nei ratti e nell’uomo, nei cardiomiociti e nei fibroblasti di ratto nonché nelle cellule surrenali. Infatti, in corso di insufficienza cardiaca congestizia, la produzione di aldosterone sintasi nel miocardio viene stimolata, il che porta a un aumento della produzione di aldosterone.

Il trattamento con torasemide consente di bloccare, soprattutto nei ratti, l’espressione dell’aldosterone sintasi nel miocardio, in modo dose-dipendente, anche a basse dosi.

La seconda ipotesi è quella dell’inibizione del legame dell’aldosterone al suo recettore MR. La modalità di azione della torasemide sul recettore MR non è ancora stata confermata con certezza, con studi che mostrano risultati diversi a seconda del tipo di tessuto coinvolto.

Il meccanismo sarebbe diverso da quello dello spironolattone, che è un inibitore competitivo del recettore MR: la principale modalità d’azione della torasemide sarebbe infatti legata all’inibizione del legame dell’aldosterone al suo recettore MR, in particolare a livello miocardico. Nel cane questa inibizione è sospettata, ma al momento non è dimostrata.

L’azione anti-aldosterone della torasemide è dimostrata nei ratti e nei cani da numerosi studi che hanno valutato diversi parametri, in particolare la misurazione della concentrazione plasmatica di aldosterone, ma anche il rapporto Na⁺/K⁺ urinario che indica un blocco del recettore MR dell’aldosterone.

Questo blocco inibisce gli effetti dell’aldosterone e quindi si traduce in una riduzione del riassorbimento di sodio e dell’escrezione di potassio.

In uno studio¹, questo rapporto era aumentato in modo dose-dipendente nei ratti e nei cani con insufficienza cardiaca trattati con torasemide. Questa inibizione dose-dipendente è tanto più importante in quanto viene stimolata la produzione di aldosterone. Anche la kaliuresi dopo sette giorni era inferiore rispetto al primo giorno di trattamento.

Inoltre, la diuresi successiva all’assunzione di torasemide è risultata più costante nel tempo rispetto alla furosemide, il che indica un fenomeno di minore resistenza con torasemide.

L’inibizione del legame dell’aldosterone al recettore MR intracellulare è stata dimostrata anche in pazienti umani affetti da insufficienza cardiaca.

Interesse clinico

Bloccare la produzione di aldosterone sintasi e il legame dell’aldosterone al suo recettore MR sarebbe teoricamente vantaggioso, perché limiterebbe gli effetti avversi dell’aldosterone (in eccesso nell’insufficienza cardiaca congestizia) già descritti.

Negli esseri umani e nei cani affetti da insufficienza cardiaca, è stato dimostrato che altri antagonisti dell’aldosterone, come lo spironolattone, presentano un beneficio reale nell’insufficienza cardiaca congestizia, contribuendo in particolare a ridurre la mortalità. Allo stesso modo, secondo uno studio², nei cani con malattia degenerativa della valvola mitrale scompensata, il rischio di morte per cause cardiache diminuisce del 69% in quelli che ricevono spironolattone (aggiunto alla terapia convenzionale) rispetto a quelli che ricevono un placebo.

I possibili effetti anti-aldosterone della torasemide nei cani, sebbene non attualmente dimostrati, potrebbero quindi potenzialmente presentare effetti benefici simili.

Il rimodellamento cardiaco in corso di insufficienza cardiaca

Il rimodellamento cardiaco corrisponde a un cambiamento nelle dimensioni, nella forma e nella funzione cardiaca derivante da cambiamenti nell’espressione genomica, molecolare, cellulare e interstiziale del miocardio.

Colpisce principalmente i cardiomiociti, ma anche il tessuto interstiziale (cellule endoteliali, cellule muscolari lisce vascolari, cellule immunitarie, fibroblasti).

In corso di rimodellamento miocardico si osservano segni di morte cellulare, con in alcuni casi ipertrofia dei cardiomiociti rimanenti.

Per quanto riguarda il tessuto interstiziale, è la concentrazione di collagene fibrillare e il numero di fibroblasti ad aumentare: ciò caratterizza la fibrosi cardiaca, la cui comparsa provoca importanti cambiamenti nella struttura e nella funzione del miocardio coinvolti nella patogenesi e nel peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia.

La fibrosi miocardica è infatti causa di disfunzione ventricolare diastolica e/o sistolica, che favorisce l’insufficienza cardiaca congestizia nonché potenziali aritmie, e può portare all’arresto cardiaco. La fibrosi perivascolare promuove anche l’ischemia miocardica.

Quanto più avanzato è lo stadio dell’insufficienza cardiaca congestizia, tanto maggiore è la fibrosi cardiaca.

Nel medio e lungo termine, la fibrosi cardiaca è correlata a una morte precoce, sia nei cani che negli esseri umani.

A livello cellulare, il collagene viene sintetizzato sotto forma di procollagene principalmente dai fibroblasti della matrice extracellulare, oltre che da macrofagi, linfociti, cellule vascolari e cardiomiociti. Gli enzimi (proteinasi e lisil ossidasi) consentono la maturazione del procollagene in fibre di collagene molto stabili. La degradazione delle fibre di collagene è consentita dalle collagenasi, quindi la frammentazione in peptidi coinvolge le gelatinasi.

I fibroblasti sono sensibili a molti fattori e in particolare all’azione del sistema ortosimpatico e del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

La presenza di angiotensina II favorisce, tra le altre cose, la fibrosi miocardica stimolando la sintesi del collagene e inibendone la degradazione.

L’aldosterone stimola anche la produzione di collagene da parte dei fibroblasti in vitro, senza però modificare la degradazione di quest’ultimo. Pertanto, anche il legame dell’aldosterone ai recettori MR nel citoplasma dei fibroblasti promuove la fibrosi.

Anti-fibrosi

La torasemide, come altri farmaci che inibiscono il RAAS (ad esempio, lo spironolattone), presenta proprietà antifibrotiche dimostrate sia in vitro sia in vivo nell’uomo e nel ratto. Questa attività antifibrotica potrebbe essere spiegata da tre meccanismi:

• La torasemide inibisce l’attività dell’aldosterone sintasi riducendo di conseguenza la concentrazione di aldosterone e quindi, indirettamente, la sua attività profibrotica nell’uomo e nel ratto. Tuttavia non agirebbe direttamente sulla degradazione del collagene
• La torasemide eserciterebbe anche attività inibitoria di una proteinasi specifica del procollagene di tipo I (PCP), coinvolta nella sintesi del collagene, inibendone quindi indirettamente la sintesi
• La torasemide inibirebbe l’attività della lisil ossidasi, una proteina che regola il passaggio dal collagene maturo alle fibre di collagene integrate nella rete fibrillare

Nell’uomo, diversi studi hanno confermato l’attività antifibrotica della torasemide. Nei ratti con insufficienza cardiaca, l’attività antifibrotica successiva al trattamento con torasemide è dose-dipendente, osservabilea un dosaggio relativamente basso (0,3 mg/kg al giorno).

L’attività antifibrotica della torasemide consente quindi, come dimostrato nell’uomo con insufficienza cardiaca congestizia e nel ratto, di migliorare la compliance ventricolare sinistra, e quindi di ridurre la dilatazione ventricolare e migliorare la funzione sistolica e diastolica ventricolare.

Questi miglioramenti, identificati ecograficamente in pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia, si traducono in una riduzione del diametro ventricolare sinistro, un miglioramento della velocità delle onde mitraliche E e A e del rapporto E/A, parametri che riflettono un miglioramento della funzione diastolica ventricolare sinistra e una riduzione della sovrapressione atriale sinistra, nonché una normalizzazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Inoltre, il trattamento con torasemide nell’uomo e nei ratti ridurrebbe l’insorgenza di aritmie di un fattore 2.

Attualmente però, nei cani e nei gatti, nessuno studio ha confermato questi risultati.

Anti-ipertensiva

La torasemide ha anche proprietà vasodilatatrici e antipertensive dimostrate nell’uomo e nei ratti che derivano da diversi meccanismi. Nei ratti ipertesi è stato dimostrato che la torasemide esercita un’azione inibitoria sull’angiotensina II, provocando vasodilatazione dose-dipendente.

La somministrazione di torasemide permette inoltre di ridurre l’afflusso di calcio intracellulare all’interno delle cellule muscolari lisce dei vasi, inibendone così la contrazione. L’esatto meccanismo all’origine di questa modificazione dell’afflusso di calcio non è, al momento, ancora chiaramente identificato, ma si sospetta un blocco dei canali del cloro. Questo afflusso di cloro intracellulare, stimolato dall’angiotensina II, è normalmente responsabile della depolarizzazione della membrana delle cellule muscolari lisce, aprendo così i canali del calcio voltaggio-dipendenti e consentendo l’afflusso di calcio intracellulare all’origine di vasocostrizione. La torasemide inibisce quindi questo afflusso di calcio e di conseguenza la contrazione delle cellule muscolari lisce.

La torasemide, e in misura minore la furosemide, sono responsabili della secrezione di prostacicline, potenti vasodilatatori secreti dall’endotelio vascolare.

La torasemide aumenterebbe anche la concentrazione intracellulare di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e guanosina monofosfato ciclico (cGMP) che hanno un effetto vascolare protettivo, promuovendo la vasodilatazione arteriosa. L’esatto meccanismo che spiega l’effetto della torasemide sulla concentrazione intracellulare di cAMP e cGMP non è noto. Il cAMP inibisce alcune vie di segnalazione dell’angiotensina II, limitando così la crescita delle cellule vascolari e riducendo il rimodellamento cardiaco.

In Medicina Umana, la torasemide mostra un’azione simile a quella dei diuretici tiazidici nel normalizzare la pressione arteriosa sistemica nell’ipertensione di origine idiopatica. Nei ratti, quando l’ipertensione sistemica viene indotta sperimentalmente, l’azione antipertensiva della torasemide, sebbene leggermente inferiore, è vicina a quella di altri inibitori del RAAS.

I dati qui riportati nei cani e nei gatti non sono ancora confermati in quanto, attualmente, le proprietà extradiuretiche della torasemide non sono state ancora dimostrate nei carnivori domestici. Restano necessari studi prospettici per documentare queste azioni potenzialmente benefiche, in particolare in caso di insufficienza cardiaca congestizia e di rimodellamento cardiaco.

Note

1. Hori Y, Takusagawa F, Ikadai H et coll. Effects of oral administration of furosemide and torsemide in healthy dogs. Am. J. Vet. Res. 2007;68 (10):1058-1063l.

2. Bernay F, Bland J, Häggström J et coll. Efficacy of spironolactone on survival in dogs with naturally occurring mitral regurgitation caused by myxomatous mitral valve disease. J. Vet. Intern. Med. 2010;24 (2):331-341.