Fosforo in buiatria: focus sull’ipofosfatemia

l fosforo (P) è un macroelemento essenziale per molte funzioni fisiologiche all’interno dell’organi­smo.

Presente all’interno di ossa e denti, coopera a mantenerne la necessaria rigidità.

I fosfolipidi sono il primo componente delle membrane cellu­lari, il legame di fosforilazione modula l’attività di diversi enzimi e, in conseguenza, del metabolismo cellulare. Inoltre, molecole trasportatrici di energia, utilizzano il legame col gruppo fosfato come metodo di stoccaggio della stessa. Lo stesso gruppo svolge funzione di tampone nei fluidi biologici, quali urine, fluido ruminale e plasma, aiutando a mantene­re l’equilibrio acido base dell’organismo. Oltre a ciò, essendo l’anione intracellulare maggiormente presente, il P contribuisce al mantenimento dell’e­quilibrio osmotico e del potenziale transmembra­na tra i comparti intra- ed extracellulare.

Infine, nei ruminanti, il P è necessario ai microrganismi ruminali per la fermentazione della cellulosa e la sintesi di proteine [15].

La distribuzione del fosforo nell’organismo

Nei mammiferi il P è stoccato in percentuali com­prese tra l’80 e l’85% nelle ossa, sotto forma di sali insolubili, quali il fosfato di calcio Ca3(PO4)2 e l’idrossiapatite Ca10(PO4)6(OH)2. Il restante 15- 20% si divide tra gli spazi extracellulare (<1%) e intracellulare (la restante parte).

Il bilancio del P all’interno dell’organismo è il risul­tato dell’equilibrio tra ingresso ed escrezione di P e degli scambi tra tessuto osseo e comparto intra­cellulare con il comparto extracellulare. L’ingresso del P avviene esclusivamente attraverso il tratto gastroenterico, mentre le maggiori vie di escrezioni nei ruminanti sono il latte e le feci.

Una menzione particolare merita la saliva, che nella bovina è par­ticolarmente ricca di fosfati, fattore che assicura un adeguato apporto di P alla microflora ruminale e, al tempo stesso, svolge la funzione di sistema tampone. La concentrazione del P nella saliva varia da 4 a 15 mmol/L, che è considerevolmente più alta della concentrazione ematica, compresa tra 1,4 e 2,6 mmol/L. Considerando che la produzione giornaliera di saliva di un animale adulto si aggira mediamente intorno ai 230 L, la quota di fosforo quotidianamente escreta attraverso questa via ri­sulta pari a 25-100 g. L’80% di questa è riassorbita a livello intestinale e, quindi, il pool salivare non risulta perso, ma solo temporaneamente indispo­nibile per l’animale.

Valutazione del fosforo corporeo

In conseguenza della presenza di P nell’ampia va­rietà di distretti corporei descritta poc’anzi, risulta estremamente difficile trovare una metodica analitica per la determinazione del P in un singolo animale. Molti parametri sono stati proposti negli anni, quali il P ematico o sierico, la concentrazione di P nelle urine, nella saliva, nei globuli rossi, nel liquido ruminale, nelle feci o in altri tessuti molli.

La concentrazione plasmatica o sierica di P è ab­bastanza ben rappresentativa del P extracellula­re, ma non del fosforo intracellulare, né di quello stoccato nelle ossa. Come tale, il P sierico reagisce a modificazioni di breve termine dell’apporto della dieta, ma carenze croniche vengono mascherate dai movimenti compensatori che avvengono dagli altri siti di stoccaggio.

La determinazione del P ematico viene anche sensibilmente influenzata dal sito da cui si opera il prelievo. Infatti, i prelievi dalla vena giugulare danno valori inferiori del 4-19% rispetto ai prelievi effettuati dalla vena coccigea, probabil­mente per l’azione di sequestro del P operata dalle ghiandole salivari.

La concentrazione salivare di P è considerata meno accurata della concentrazione plasmatica o sieri­ca. Ciò che rende difficile l’interpretazione del P salivare è il fatto che la concentrazione di P nella saliva varia tra le diverse ghiandole salivari e che la produzione delle ghiandole è diversa a secon­da del momento della giornata. Inoltre, anche in condizioni di ipofosfatemia, il livello di P, nel breve termine, viene tenuto a livelli spropositatamente elevati.

Benché l’apparato urinario sia la principale via di escrezione del P negli animali monogastrici, l’e­screzione di P che avviene per via urinaria nel bovino è generalmente inferiore all’1% dell’ingestione quotidiana. Inoltre, condizioni metaboliche come l’aciduria e l’aumento della circolazione del para­tormone (PTH) conseguente all’ipocalcemia possono causare un aumento di escrezione di P nelle urine indipendentemente dal bilancio corporeo del P. La mancanza di una chiara relazione tra l’escrezione urinaria e il bilancio corporeo di P rende inutiliz­zabili parametri quali la concentrazione urinaria di P o il rapporto P/creatinina.

Il contenuto di P nelle ossa viene considerato rap­presentativo delle riserve di P dell’organismo, ma non dei comparti intra- ed extracellulare, dal mo­mento che questi due comparti sono molto suscet­tibili a variazioni di breve termine del rapporto in­gestione/escrezione di P, mentre il comparto osseo risponde a stati cronici di disequilibrio. Inoltre, la difficoltà di realizzazione di una biopsia ossea rende questa tecnica poco utilizzabile in campo.

Il tessuto muscolare è stato proposto come tessuto di elezione per la determinazione del P corporeo, poiché è quantitativamente molto importante all’in­tero del corpo dei mammiferi e perché tra i segni clinici causati all’ipofosfatemia ve ne sono alcuni associati al tessuto muscolare. P sierico e musco­lare sono risultati correlati in modo non lineare: al decrescere nel breve periodo del P nel comparto extracellulare segue la decrescita, benché più lenta, nel comparto intracellulare.

L’ipofosfatemia

L’ipofosfatemia, nella pratica clinica, si definisce come una concentrazione di fosforo nel siero o nel plasma inferiore al limite minimo dell’intervallo di riferimento. È principalmente per ragioni di pra­ticità che la concentrazione di P nel siero o nel plasma è il parametro più consolidato per valutare le riserve di P in un animale.

Benché l’ipofosfatemia sia più comunemente ri­scontrata in bovine diagnosticate con almeno un evento patologico (collasso puerperale, dislocazio­ne abomasale, chetosi o lipidosi epatica) oppure nell’immediato post-parto, è tuttavia bene notare come l’utilizzo di profili metabolici abbia eviden­ziato che un numero relativamente alto di bovini clinicamente sani, nei primi giorni dopo il parto, mostra subnormali concentrazioni ematiche di P.

In conseguenza, è nato un lungo dibattito ri­guardante l’interpretazione dell’ipofosfatemia, con parte della comunità scientifica orientata a consi­derare l’ipofosfatemia come una conseguenza della diminuzione dell’appetito che si registra in occor­renza del parto o degli eventi patologici e un’altra parte più orientata a considerare l’ipofosfatemia come una concausa degli stessi o ancora come un segno fisiologico di adattamento del metabolismo dal periodo di asciutta alla lattazione.

Ad oggi, la questione se l’ipofosfatemia transitoria post-parto, priva di segni clinici, sia uno sviluppo fisiologico dopo il parto o piuttosto un presagio di un disturbo metabolico subclinico che potrebbe potenzialmente influenzare la salute o la produttività di una vacca da latte ad alta produzione, rimane irrisolta.

Una questione distinta dal dibattito sulla rilevanza dell’ipofosfatemia per la salute e la produttività riguarda l’idoneità del livello di P nel siero o nel plasma come indicatore per identificare animali con un bilancio negativo di P. Attualmente, l’ipotesi prevalente è che il P nel plasma o nel siero riflet­ta solo il pool di fosforo extracellulare del corpo, equivalente a meno dell’1% del fosforo totale e, pertanto, questo parametro dovrebbe solo essere considerato principalmente come un indicatore dell’apporto di fosforo a breve termine attraverso l’alimentazione.

Il P nel siero o nel plasma non è invece particolarmente adatto a identificare animali cronicamente carenti di fosforo o per valutare la gravità della deplezione del fosforo totale a causa dei meccanismi di compensazione, quali la mobi­lizzazione ossea e l’aumento dell’assorbimento di fosforo dall’intestino.

Ipofosfatemia: patogenesi

L’ipofosfatemia può essere conseguente a tre diversi meccanismi:

• insufficiente apporto di P con la dieta: è comu­nemente rilevata dopo 2-3 giorni consecutivi di anoressia, sebbene diete o pascoli carenti di P pos­sano causare deficienze acute, nel breve termine, o croniche (normalmente animali normofosfatemici, ma con deplezione delle riserve), nel lungo periodo
• eccessiva perdita di P attraverso latte, feci o uri­ne: la perdita di P con il latte è probabilmente il principale e quantitativamente più importante esempio di questa seconda fattispecie. Tuttavia, è importante sottolineare come condizioni che porta­no ad aciduria (chetosi o diete anioniche) tendano a incrementare la perdita renale di P
• redistribuzione del P dal comparto extracellulare a quello intracellulare: è un evento che consegue, ad esempio, a picchi ematici di insulina. La som­ministrazione endovenosa di destrosio, sia come iniezione rapida sia in infusione continua, riduce la concentrazione plasmatica di fosfato inorganico ([Pi]) intorno al 30% entro pochi minuti.

È importante notare come i primi due meccanismi comportino un reale impoverimento delle riserve corporee di P, mentre il terzo porti a una ipofo­sfatemia senza alcuna modifica del quantitativo totale di P corporeo. È evidente, inoltre, che due o tutti i meccanismi elencati possano coesistere in un singolo evento.

Ad esempio, nella vacca fresca, si registra comunemente un calo dell’ingestione di sostanza secca (ISS), che unito all’aumento di pro­duzione lattea può portare alla chetosi (sub)clinica. In questo esempio si ha un calo di ISS e quindi un calo di ingestione di P, un aumento dell’escrezione di P per via mammaria (attraverso la produzione lattea) e urinaria (per la chetonuria) e, in caso di trattamento dell’animale tramite somministrazione endovenosa di glucosio, si verifica anche lo sposta­mento del P dal comporto extracellulare a quello intracellulare a seguito dell’azione dell’insulina.

Ipofosfatemia: epidemiologia

L’ipofosfatemia è maggiormente frequente nell’im­mediato post-parto, in animali anoressici e in ani­mali affetti da paresi puerperale.

Studi effettuati in Gran Bretagna hanno evidenziato come il 25% degli animali testati tra 0 e 20 giorni dopo il parto sono ipofosfatemici. Uno studio condotto in Germania su più di 7.000 bovine clini­camente sane testate il primo giorno dopo il parto ha evidenziato una prevalenza dell’ipofosfatemia superiore al 50%.

Ipofosfatemia: segni clinici

Tradizionalmente, l’ipofosfatemia è associata a de­bolezza muscolare, a paresi puerperale non respon­siva alla somministrazione di Ca, anemia associata a emolisi intravascolare ed emoglobinuria, indeboli­mento del sistema immunitario, calo dell’ingestione di sostanza secca, appetito capriccioso o pica.

Effetto sull’ingestione della sostanza secca

L’effetto dell’ipofosfatemia causata da una dieta carente di P sull’ISS (ingestione di sostanza secca) è stato descritto in diversi studi con risultati variabili. Ad esempio, Eisenberg e colleghi¹ hanno registrato un ampio divario tra l’ISS media di animali il cui fabbisogno di P era stato coperto durante le 4 settimane antecedenti il parto e le 4 settimane successive il parto e l’ISS media di animali nutriti con una dieta carente di P durante lo stesso periodo.

In particolare, il con­tenuto di P per le razioni sperimentali preparto e postparto era rispettivamente di 0,15 e 0,28% (% SS), mentre il contenuto in P per le razioni di controllo preparto e post-parto era rispettivamente di 0,20 e 0,44% (% SS).

Le differenze di ISS sono riportate in figura.

Come si nota a partire dalla seconda settimana dopo il parto, le due curve di­vergono in modo sostanziale nelle bovine alimen­tate con la razione di controllo, che superano i 20 kg di ISS intorno al 20 giorno post-parto, mentre il gruppo sperimentale rimane intorno ai 15 kg. Le differenze si annullano intorno al 40° giorno post-parto, all’incirca 10 giorni dopo che la dieta sperimentale viene sospesa e tutti gli animali ri­cevono la stessa alimentazione allo 0,44% di P.

Per contro, nel periodo antecedente il parto, non si sono registrate differenze dell’ISS e questo risultato è coerente con un altro studio² che confrontava l’ISS tra due diete d’asciutta, la prima contenente 0,15% e la seconda 0,35% di P (% SS).

È tuttavia importante sottolineare come l’ISS nel preparto sia stata artificialmente limitata, sia nello studio di Eisenberg et al. (12,5 kg) sia nello studio di Wächter et al. (11,5 kg). Questo intervento è stato necessario per mantenere l’assunzione giornaliera di P al di sotto della soglia di 20 g/giorno, valore al di sotto del quale l’organismo inizia a entrare in bilancio negativo di P.

In un terzo studio³, 10 vacche tra 100 e 200 giorni post-parto sono state esposte a una dieta povera di P (0,18% SS) per un periodo di 5 settimane. Anche in questo caso non sono state registrate variazioni di ISS.

Questi risultati sono anche parzialmente in linea con altri due studi che hanno portato le concentrazioni di P per la razione da lattazione a 0,23% (% SS)⁴ e 0,24% (% SS)⁵, ma con differenze nella durata degli esperimenti: 21 mesi e quasi 2 lattazioni e 24 settimane. In entrambi questi studi è stato riscontrato un significativo calo dell’ISS nel periodo del post-parto, ma Valk e Sebek hanno registrato anche un significativo calo dell’ingestio­ne nel periodo di asciutta; nessuno dei due studi ha identificato alcun effetto una volta superato il picco di produzione.

Trarre conclusioni definitive dagli studi citati è al­quanto rischioso dal momento che, al meglio delle conoscenze degli autori, questi studi non sono an­cora stati replicati e dunque mancano le necessarie validazioni dei risultati ottenuti. Va precisato che gli studi di Wächter, Puggaard ed Eisenberg sono studi sperimentali randomizzati e controllati, la più alta forma di studio sperimentale nella gerar­chia delle fonti e, pertanto, la validità intrinseca degli studi è alta. Gli studi di Grünberg, Valk e Sebek sono invece studi osservazionali, la cui validità intrinseca è media.

Se tuttavia si voles­se provare ad azzar­dare una sintesi, si potrebbe ipotizzare che l’ipofosfatemia è causa di iporessia nell’immediato post-parto se l’animale è già stato esposto a un periodo di de­plezione di P (non è stata infatti prova­ta la combinazione: dieta adeguata in P durante il periodo di asciutta e povera di P nell’immediato post-parto). Questo legame non è stato trovato o replica­to in periodi in cui l’animale è metabo­licamente più stabi­le, ossia dopo il picco di produzione e du­rante il periodo di asciutta.

Il razionale biologico per questa differenza risiederebbe nell’attivazione dei meccanismi com­pensativi che, sebbene non in grado di mascherare la perdita nello spazio extracellulare, riuscirebbe­ro a salvaguardare le concentrazioni e le funzioni P-dipendenti negli spazi intracellulari. Gli stessi meccanismi potrebbero non riuscire a compensare nel momento in cui, oltre all’insufficiente apporto di P, vi fosse un’aumentata escrezione dello stesso attraverso la produzione di latte. Rimane tuttavia ancora da chiarire in qual modo la carenza di P possa causare il calo di ISS.

Debolezza muscolare non responsiva alla somministrazione di calcio

Una condizione ampiamente ritenuta associata all’ipofosfatemia, in particolare nella vacca fresca, è la sindrome della vacca a terra. In particolare, l’osservazione empirica che l’ipofosfatemia è un ritrovamento comune nelle vacche affette da paresi puerperale, soprattutto nei casi non responsivi al trattamento endovenoso con sali di calcio, ha por­tato alla supposizione ampiamente condivisa che l’ipofosfatemia possa essere un fattore causale o di rischio di questa patologia.

Le vacche colpite si trovano comunemente nei primi giorni dopo il parto, con stato del sensorio vigile, una postura che suggerisce paresi degli arti posteriori e, come detto, non rispondono alla somministrazione di calcio. Indagini di laboratorio spesso identificano un’asso­ciazione di ipofosfatemia ed ipocalcemia; tuttavia, il ruolo del P nell’eziologia della sindrome della vacca a terra rimane, a oggi, ignoto.

La diminuzione sperimentale della concentrazione plasmatica di P fino a 0,3 mmol/L, limitando l’assunzione di P nella dieta, non ha portato a decubito o a segni di debo­lezza muscolare clinicamente rilevabili. Nonostante vari tentativi riportati in letteratura, al meglio delle conoscenze degli autori, a oggi nessun gruppo di ricerca ha avuto successo nell’indurre episodi di paresi a seguito di carenze da P.

I modelli studiati comprendevano periodi eccezionalmente lunghi di privazione da P, studi su vacche fresche⁶, nonché il tentativo di indurre l’ipofosfatemia causando uno spostamento del P dal comparto extracellulare a quello intracellulare tramite picco di insulina⁷. Le biopsie muscolari condotte su queste vacche hanno rivelato contenuti inalterati di fosforo totale, creatina fosfato e fosfati di adeno­sina nel tessuto muscolare durante tutto il periodo di studio, evidenziando come, a seguito di caduta nella concentrazione di P nei fluidi extracellulari, non consegua una corrispondente diminuzione nello spazio intracellulare, almeno nel tessuto muscolare.

Gli esami elettromiografici condotti su questi animali hanno invece evidenziato una frequenza aumentata di disturbi subclinici della funzione muscolare non abbastanza pronunciati da divenire clinicamente evidenti, ma correlati con le dinamiche delle concentrazioni di P del comparto extracellulare.

A sostegno dell’ipotesi di un coinvolgimento del P nella sindrome della vacca a terra vi sono alcuni studi⁸ in cui è stato registrato un miglioramento dei tassi di guarigione su animali a terra da almeno 24 ore in cui, alla terapia per l’ipocalcemia, si è aggiunta un’integrazione di fosfati⁹. Tuttavia, quando l’ipofosfatemia viene presa come criterio prognostico senza considerare la terapia, non ri­sulta essere predittiva di esiti diversi, né in positivo né in negativo, rispetto alla normofosfatemia.

In sintesi, le prove attualmente disponibili suggeri­scono che, nei bovini, l’ipofosfatemia o la privazione di fosforo di per sé, a un livello che può verificar­si nella pratica senza l’uso di leganti del fosforo, non comporta disturbi clinicamente evidenti della funzione muscolare. È tuttavia concepibile che l’ipofosfatemia o la privazione di fosforo possano causare decubito quando si verificano in combi­nazione con un altro fattore contributivo, finora non determinato.

Emoglobinuria postparto

Un’altra condizione patologica storicamente as­sociata all’ipofosfatemia è l’emoglobinuria post-parto (Postparturient Haemoglobinuria, PPH). Gli animali che ne sono affetti sviluppano un’emolisi intravascolare sufficientemente grave da causare emoglobinuria e, talvolta, un’anemia potenzialmen­te fatale nel giro di pochi giorni.

La peculiarità di questa condizione è che interessa solitamente un numero molto ristretto di animali, anche quando l’ipofosfatemia colpisce un ampio numero di sog­getti.

La causa presunta dell’emolisi intrava­scolare è la deplezione intracellulare di ATP nei globuli rossi dovuta alla carenza intracellulare di P. I globuli rossi necessitano di ATP, tra le altre cose, per controllare il volume cellulare e la deformabi­lità attraverso l’espulsione attiva del sodio.

In uno studio del 2015, Grünberg e colleghi¹⁰ testarono questa ipotesi inducendo uno stato di ipofosfatemia in vacche pluripare Holstein, tutte tra 100 e 200 giorni di lattazione. Nello studio in questione, la durata del periodo sperimentale è stata di 5 set­timane. In questa finestra temporale, 10 animali sono stati nutriti con una dieta carente di P (0,20% SS) e campioni di sangue sono stati prelevati dalla vena giugulare 1, 3 e 5 settimane dopo l’inizio della sperimentazione.

Benché la formulazione sia riuscita a causare un episodio di ipofosfatemia almeno nelle prime 3 settimane, già a partire dalla settimana 3, i meccanismi di compensazione hanno iniziato a ristabilire l’equilibrio omeostatico del P e, alla settimana 5, la fosforemia non era più sta­tisticamente differente dai valori presperimentali.

A differenza del comparto extracellulare, la concentrazione di P all’interno dei globuli rossi non è mai variata durante il periodo di deplezione del P così come la sensibilità dei globuli rossi ai disequilibri osmotici.

In uno studio più recente¹¹ effettuato dallo stesso grup­po di ricerca sono invece stati selezionati animali durante la fase di transizione. La struttura dello studio è la stessa descritta per il già citato studio di Eisenberg, compresi i valori di P delle razioni di asciutta e di lattazione. Delle 18 vacche (su 36 totali) nutrite con dieta carente di P, ben 5 hanno sviluppato sintomi clinici di PPH. Gli autori dello studio hanno anche descritto per la prima volta una forma subclinica di PPH caratterizzata da assenza di sintomi clinici, ma con una decrescita del PCV >20%.

In questo secondo studio, sia gli animali con forma clinica sia quelli con forma subclinica di PPH hanno mostrato un aumento della fragilità osmotica dei globuli rossi, una diminuzione del numero totale degli stessi gli stessi e un picco di bilirubina plasmatica corrispondente nel tempo alla decrescita dei globuli rossi. L’interpretazione suggerita è che la dieta sperimentale sia riuscita a causare un’emolisi intravascolare in un sotto­gruppo di animali e che vi sia una correlazione tra ipofosfatemia e maggiore sensibilità degli eritrociti ai danni osmotici.

Delle 5 vacche che hanno sviluppato la forma clinica di PPH, 3 sono state trattate con diidrogenofosfato di sodio (NaH2PO4) che, nonostante il successo nel riportare la [P] pla­smatica nell’intervallo di normalità, non è riuscito a fermare l’emolisi e far regredire l’emoglobinuria. I 3 animali sono poi stati sottoposti a due trasfusioni sanguigne (ciascuna da 5L) a seguito delle quali si è ottenuta la normalizzazione del quadro clinico. I restanti 2 animali non sono stati trattati in alcun modo, dal momento che il loro PCV non è mai disceso al di sotto del 15%, ma sono invece stati monitorati e hanno potuto completare lo studio. In entrambi i casi l’emoglobinuria si è spontanea­mente risolta dopo 1 settimana circa.

Così come per l’ISS, anche per la PPH vi sono in­dicazioni che gli animali rispondano diversamente a seconda dello stato metabolico in cui si trovano.

Nello studio di van den Brink, la privazione di P in animali nella fase di transizioni ha avuto un esito evidentemente più grave rispetto agli animali (tutti tra 100 e 200 giorni di lattazione) dello studio di Grünberg. Lo studio di van den Brink ha inoltre avuto il merito di evidenziare una forma di anemia emolitica subclinica mai descritta prima.

Resta invece ancora da delucidare il meccanismo patogenetico attraverso cui la carenza di P alimen­tare porta alla debolezza strutturale gli eritrociti. L’ipotesi secondo cui la carenza di P porti a deple­zione di ATP e blocco delle pompe Na/K e, quindi, a maggiore suscettibilità da danno osmotico, non ha trovato univoche conferme (o smentite) dallo studio; per cui la questione rimane, almeno per il momento, aperta.

Indebolimento del sistema immunitario

L’effetto dell’ipofosfatemia sul sistema immunitario è stato anch’esso oggetto di studio, sempre con risultati variabili.

In uno studio del 2014¹², effet­tuato su 8 bovine tra 100 e 200 giorni di lattazio­ne, l’ipofosfatemia generata da una dieta povera di P (0,2% SS) ha portato a un decremento del­la conta dei granulociti e delle cellule B. Conta che, nella fase di reintegro del P, è nuovamente salita, sebbene non ai livelli presperimentazione.

L’interpretazione degli autori è stata che la deplezione di P abbia portato a una depressione reversibile dell’attività linfoproliferativa del midollo osseo. La capacità di fagocitosi dei granulociti è invece risultata invariata, non influenzata dalla fosforemia.

Uno studio più recente¹³, effettuato su 9 vacche fresche, ha ugualmente mostrato un lieve effetto sulla conta dei granulociti, ma anche un effetto sulla capacità di fagocitosi.

Le informa­zioni disponibili al momento lasciano supporre che livelli estremamente bassi di P plasmatico possono influenzare il funzionamento del sistema immuni­tario, ma, al meglio delle conoscenze degli autori, prove riguardanti la rilevanza clinica in termini di incidenza delle patologie a sostegno di questa tesi non sono ancora state fornite.

Terapia e prevenzione

La necessità di trattare un animale con ipofosfate­mia è da molto tempo oggetto di dibattito. Le per­plessità riguardano in particolare i seguenti punti:

• se e in quale misura l’ipofosfatemia è un para­metro idoneo a valutare la deplezione di P dell’or­ganismo
• quanto questo parametro è clinicamente rilevante
• se l’ipofosfatemia è la causa o non piuttosto la conseguenza o persino solo un riscontro acciden­tale in un animale malato

A seguito di quanto esposto nel corpo dell’articolo si può sostenere che vi siano alcuni lavori scienti­fici di alta qualità che indicano che l’ipofosfatemia nell’immediato post-parto può essere causa princi­pale o contribuente dell’inappetenza e che la riso­luzione dell’ipofosfatemia in questa fase ristabilisce il normale appetito e la normale produzione di latte.

Vi sono anche prove scientifiche del fatto che l’ipofosfatemia sia causa scatenante l’emoglobinu­ria post-parto; tuttavia, nei 5 animali affetti da PPH dello studio di van den Brink, 3 non hanno risposto alla terapia con P, ma sono stati invece trattati con trasfusioni di sangue (10L/capo), mentre 2 sono guariti senza alcuna terapia e l’emoglobinuria si è risolta spontaneamente entro 1 settimana, mentre agli animali veniva ancora offerta una dieta carente in P. Non vi sono dunque al momento prove a sostegno dell’integrazione di P come terapia della PPH.

Al meglio delle conoscenze degli autori, a oggi non esistono invece prove certe che l’ipofosfatemia sia coinvolta nella sindrome della vacca terra, né che livelli ematici di P pretrattamento al di sotto dei valori di riferimento abbiano alcun valore pro­gnostico e gli studi che indagano l’aggiunta di P nella terapia della vacca a terra hanno forti limitazioni e riportano esiti contraddittori.

Qualora un libero professionista decidesse comun­que di includere il P nei suoi protocolli terapeutici, un ultimo punto degno di nota è il sale in cui il P è incluso. In particolare, i sali di calcio (Ca(H2PO4)2) e di magnesio (MgHPO4) si sono rivelati poco efficaci nell’innalzare i livelli plasmatici di P, probabilmente perché scarsamente solubili. Andrebbe inve­ce del tutto evitata la somministrazione di P sotto forma di fosfiti ((HPO3)2-) o ipofosfiti (H2PO2-) poiché l’unica forma biologicamente attiva nei mammiferi è il fosfato ((PO4)3-) e non è stata ancora individuata a oggi una via di conversione di (ipo-)fosfiti in fosfati.

Per contro, i sali monosodiofosfato (NaH2PO4) disodiofosfato (Na2HPO4) o monopotassiofosfato (KH2PO4) sono risultati ugualmente efficaci nel ri­storare la fosforemia.

Per quanto riguarda la prevenzione dell’ipofosfa­temia post-parto, un recente lavoro ha mostrato come un basso contenuto di P in asciutta aiuti a mantenere una normale fosforemia nel post-parto.

Piuttosto intuitivamente, invece, non sembra che la dieta anionica aiuti a mantenere le concen­trazioni di P nel post-parto.

1. Eisenberg SWF, Ravesloot L, Koets AP, Grünberg W. Effect of dietary phosphorus deprivation on leukocyte function in transition cows. J Dairy Sci. 2019;102(2):1559-1570. doi:10.3168/jds.2018-15417 ↩︎
2. Wächter S, Cohrs I, Golbeck L, Scheu T, Eder K, Grünberg W. Effects of restricted dietary phosphorus supply during the dry period on productivity and metabolism in dairy cows. J Dairy Sci. 2022;105(5):4370-4392. doi:10.3168/jds.2021-21246 ↩︎
3. Grünberg W, Scherpenisse P, Dobbelaar P, Idink MJ, Wijnberg ID. The effect of transient, moderate dietary phosphorus deprivation on phosphorus metabolism, muscle content of different phosphorus-containing compounds, and muscle function in dairy cows. J Dairy Sci. 2015;98(8):5385-5400. doi:10.3168/jds.2015-9357 ↩︎
4. Puggaard L, Lund P, Liesegang A, Sehested J. Long term effect of reduced dietary phosphorus on feed intake and milk yield in dry and lactating dairy cows. Livestock Science, 2014, 159(1):18–28. doi:
   org/10.1016/J.LIVSCI.2013.10.009. ↩︎
5. Valk H, Sebek LB. Influence of long-term feeding of limited amounts of phosphorus on dry matter intake, milk production, and body weight of dairy cows. J Dairy Sci. 1999;82(10):2157-2163. doi:10.3168/jds.S0022-0302(99)75459-7 ↩︎
6. Grünberg W, Scherpenisse P, Cohrs I, et al. Phosphorus content of muscle tissue and muscle function in dairy cows fed a phosphorus-deficient diet during the transition period. J Dairy Sci. 2019;102(5):4072-4093. doi:10.3168/jds.2018-15727 ↩︎
7. Grünberg W, Scherpenisse P, Dobbelaar P, Idink MJ, Wijnberg ID. The effect of transient, moderate dietary phosphorus deprivation on phosphorus metabolism, muscle content of different phosphorus-containing compounds, and muscle function in dairy cows. J Dairy Sci. 2015;98(8):5385-5400. doi:10.3168/jds.2015-9357 ↩︎
8. Braun U., Grob D., Hässig M. Treatment of cows with parturient paresis using intravenous calcium and oral sodium phosphate. Schweizer
   Archiv fur Tierheilkunde, 2016, 158(9):615–622. doi: org/10.17236/SAT00081. ↩︎
9. Verhoef W. Zuidhof S, Ross JA, Beaugrand K, Olson M. Evaluation of a novel dipotassium phosphate bolus for treatment of metabolic disorders in dairy cattle. Frontiers in veterinary science, 2023, 10. doi: org/10.3389/ FVETS.2023.1274183. ↩︎
10. Grünberg W, Mol JA, Teske E. Red blood cell phosphate concentration and osmotic resistance during dietary phosphate depletion in dairy cows. J Vet Intern Med. 2015;29(1):395-399. doi:10.1111/jvim.12497 ↩︎
11. van den Brink LM, Cohrs I, Golbeck L, et al. Effect of Dietary Phosphate Deprivation on Red Blood Cell Parameters of Periparturient Dairy Cows. Animals (Basel). 2023;13(3):404. Published 2023 Jan 25. doi:10.3390/ani13030404 ↩︎
12. Eisenberg SW, Ravesloot L, Koets AP, Grünberg W. Influence of feeding a low-phosphorus diet on leucocyte function in dairy cows. J Dairy Sci. 2014;97(8):5176-5184. doi:10.3168/jds.2014-8180 ↩︎
13. Eisenberg SWF, Ravesloot L, Koets AP, Grünberg W. Effect of dietary phosphorus deprivation on leukocyte function in transition cows. J Dairy Sci. 2019;102(2):1559-1570. doi:10.3168/jds.2018-15417 ↩︎

Bibliografia:

• Braun U, Blatter M, Büchi R, Hässig M. Treatment of cows with milk fever using intravenous and oral calcium and phosphorus. Schweiz Arch Tierheilkd. 2012;154(9):381-388. doi:10.1024/0036-7281/a000368. 
• Braun U., Grob D., Hässig M. Treatment of cows with parturient paresis using intravenous calcium and oral sodium phosphate. Schweizer
  Archiv fur Tierheilkunde, 2016, 158(9):615–622. doi: org/10.17236/SAT00081.    
• Cohrs I, Grünberg W. Suitability of oral administration of monosodium phosphate, disodium phosphate, and magnesium phosphate for the rapid correction of hypophosphatemia in cattle. J Vet Intern Med. 2018;32(3):1253-1258. doi:10.1111/jvim.15094
• Cohrs I., Wilkens M. R., Wächter S., Golbeck L., Scheu T., Grünberg W. Estimation of dietary pho­sphorus requirements of dairy cows during the dry period by means of a biomarker for bone resorption. Proceedings of the Society of Nutrition Physiology: Berichte der Gesellschaft für Ernährungsphysio­logie, 2021, 30(54).  
• Eisenberg SW, Ravesloot L, Koets AP, Grünberg W. Influence of feeding a low-phosphorus diet on leucocyte function in dairy cows. J Dairy Sci. 2014;97(8):5176-5184. doi:10.3168/jds.2014-8180.
• Eisenberg SWF, Ravesloot L, Koets AP, Grünberg W. Effect of dietary phosphorus deprivation on leukocyte function in transition cows. J Dairy Sci. 2019;102(2):1559-1570. doi:10.3168/jds.2018-15417.  
• Grünberg W. Phosphorus Metabolism During Transition. Vet Clin North Am Food Anim Pract. 2023;39(2):261-274. doi:10.1016/j.cvfa.2023.02.002.
• Grünberg W, Donkin SS, Constable PD. Periparturient effects of feeding a low dietary cation-anion difference diet on acid-base, calcium, and phosphorus homeostasis and on intravenous glucose tolerance test in high-producing dairy cows. J Dairy Sci. 2011;94(2):727-745. doi:10.3168/jds.2010-3230. 
• Grünberg W, Mol JA, Teske E. Red blood cell phosphate concentration and osmotic resistance during dietary phosphate depletion in dairy cows. J Vet Intern Med. 2015;29(1):395-399. doi:10.1111/jvim.12497. 
• Grünberg W, Morin DE, Drackley JK, Barger AM, Constable PD. Effect of continuous intravenous administration of a 50% dextrose solution on phosphorus homeostasis in dairy cows. J Am Vet Med Assoc. 2006;229(3):413-420. doi:10.2460/javma.229.3.413. 
• Grünberg W, Morin DE, Drackley JK, Constable PD. Effect of rapid intravenous administration of 50% dextrose solution on phosphorus homeostasis in postparturient dairy cows. J Vet Intern Med. 2006;20(6):1471-1478. doi:10.1892/0891-6640(2006)20[1471:eoriao]2.0.co;2. 
• Grünberg W, Scherpenisse P, Cohrs I, et al. Phosphorus content of muscle tissue and muscle function in dairy cows fed a phosphorus-deficient diet during the transition period. J Dairy Sci. 2019;102(5):4072-4093. doi:10.3168/jds.2018-15727.  
• Grünberg W, Scherpenisse P, Dobbelaar P, Idink MJ, Wijnberg ID. The effect of transient, moderate dietary phosphorus deprivation on phosphorus metabolism, muscle content of different phosphorus-containing compounds, and muscle function in dairy cows. J Dairy Sci. 2015;98(8):5385-5400. doi:10.3168/jds.2015-9357.
• Grünberg W. Treatment of phosphorus balance disorders. Vet Clin North Am Food Anim Pract. 2014;30(2):383-vi. doi:10.1016/j.cvfa.2014.03.002. 
• Idink MJ, Grünberg W. Enteral administration of monosodium phosphate, monopotassium phosphate and monocalcium phosphate for the treatment of hypophosphataemia in lactating dairy cattle. Vet Rec. 2015;176(19):494. doi:10.1136/vr.102847.
• Leduc L., Arango-Sabogal J. C., Francoz D., Ni­chols S., Desrochers A., Schelcher F., Fecteau G. Presence or severity of hypophosphatemia is not associated with survival outcome in postpartum downer dairy cows. Journal of the American Vete­rinary Medical Association, 2023, 261(6):852–857. doi: org/10.2460/JAVMA.22.08.0345.  
• Macrae AI, Whitaker DA, Burrough E, Dowell A, Kelly JM. Use of metabolic profiles for the assessment of dietary adequacy in UK dairy herds. Vet Rec. 2006;159(20):655-661. doi:10.1136/vr.159.20.655.
• Murad MH, Asi N, Alsawas M, Alahdab F. New evidence pyramid. Evid Based Med. 2016;21(4):125-127. doi:10.1136/ebmed-2016-110401.  
• Puggaard L, Lund P, Liesegang A, Sehested J. Long term effect of reduced dietary phosphorus on feed intake and milk yield in dry and lactating dairy cows. Livestock Science, 2014, 159(1):18–28. doi:
  org/10.1016/J.LIVSCI.2013.10.009.  
• Razzaghi A, Aliarabi H, Tabatabaei MM, Saki AA, Valizadeh R, Zamani P. Effect of Dietary Cation-Anion Difference during Prepartum and Postpartum Periods on Performance, Blood and Urine Minerals Status of Holstein Dairy Cow. Asian-Australas J Anim Sci. 2012;25(4):486-495. doi:10.5713/ajas.2011.11325.
• Valk H, Sebek LB. Influence of long-term feeding of limited amounts of phosphorus on dry matter intake, milk production, and body weight of dairy cows. J Dairy Sci. 1999;82(10):2157-2163. doi:10.3168/jds.S0022-0302(99)75459-7.  
• van den Brink LM, Cohrs I, Golbeck L, et al. Effect of Dietary Phosphate Deprivation on Red Blood Cell Parameters of Periparturient Dairy Cows. Animals (Basel). 2023;13(3):404. Published 2023 Jan 25. doi:10.3390/ani13030404 
• Verhoef W. Zuidhof S, Ross JA, Beaugrand K, Olson M. Evaluation of a novel dipotassium phosphate bolus for treatment of metabolic disorders in dairy cattle. Frontiers in veterinary science, 2023, 10. doi: org/10.3389/ FVETS.2023.1274183.  
• Wächter S, Cohrs I, Golbeck L, Scheu T, Eder K, Grünberg W. Effects of restricted dietary phosphorus supply during the dry period on productivity and metabolism in dairy cows. J Dairy Sci. 2022;105(5):4370-4392. doi:10.3168/jds.2021-21246.